北京到哪家治疗白癜风最好 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/水蛭及水蛭素—再度风行的生物疗法
目的介绍并综述水蛭及水蛭素的研究应用历史和进展。方法广泛查阅近年来水蛭及水蛭素临床应用及基础研究的相关文献，进行分析、归纳和总结。结果经查阅发现，人类应用水蛭治疗疾病已有几千年的历史，近年来基因重组水蛭素研制和活体水蛭素重复提取的成功及活体水蛭的临床进一步应用使水蛭吸血这一古老的生物疗法再度风行。结论水蛭及水蛭素在临床各科应用广泛，其在救治断指再植及移植皮瓣静脉淤血方面有独特疗效，水蛭素是最有效和最安全的天然凝血酶抑制剂。水蛭疗法这一古老治疗手段将成为新医疗技术的基础。
水蛭；水蛭素；生物疗法；静脉淤血；
作者单位：广西医院整形外科，广西南宁，
第一作者：殷国前（-），男，江苏人，主任医师，教授，博士生导师
水蛭（Leech）源自于一个古老的英文单词，意思是“医师”，属于环节动物(Annelida)蛭纲(Hirudinea)，为雌雄同体，体型呈扁平状，俗称蚂蟥。水蛭素（hirudin）是水蛭的活性成分，它是由65-66个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是至今为止世界上最有效和最安全的天然凝血酶抑制剂。水蛭入药部分包括活体水蛭，干体粉末，天然水蛭素，人工重组水蛭素，水蛭素提取注射液等。
人类应用水蛭治疗疾病已有年的历史：古埃及金字塔的墓道壁画上已刻录有远古人类利用水蛭治病的故事。在欧洲，中古世纪的医者总是利用水蛭治疗血栓性栓塞症并在19世纪蔚为风尚，当时流行到几乎使得水蛭在欧洲绝迹的地步。水蛭入药在中国最早记载于多年前的《神农本草经》，中医认为它有破血、逐瘀、通经的疗效，主要用于治疗瘤症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤，时至今日仍被传统中医广泛应用于内科心绞痛、脑梗塞、胃炎、肝炎、糖尿病、肾病综合征；妇科卵巢囊肿、输卵管阻塞；男性不育；黄褐斑；骨质增生症；晚期肿瘤止痛等领域。19世纪晚期，随着现代生理学、病理学、微生物学的发展及与水蛭疗法相关的感染和失血过多的报道逐渐增多，不少学者认为水医院中根本无立足之地，水蛭疗法不再受到青睐，逐渐退出了医学舞台。然而，自从年显微外科和组织移植手术出现后，利用水蛭拯救移植失败的皮瓣方面的报道逐渐增多，在显微外科术后局部淤血的循环再建方面，目前的医疗方法有时束手无策而水蛭疗法却独树一帜。水蛭疗法还可用于眼睑瘀斑、白内障、创伤后的舌淤血、慢性涎腺炎、暴发性紫癜、静脉曲张、溃疡、冻疮、耳鼻咽喉的炎症、各类骨关节炎疼痛的治疗，可以实验性地被用作全身抗凝剂，以及在体外血样采集时应用，水蛭的医用价值又重新被发现。年，美国哈佛大学医学中心整形外科的JosephUpton为一名因被狗咬伤致全耳完全离断的5岁患者行血管吻合再植术，术后运用水蛭疗法解除了静脉淤血使循环再建，手术获得成功并在P.R.S杂志上发表文章。该手术的成功重新确立了水蛭疗法在现代医学中的地位，并使提供水蛭的XXX公司的水蛭销售量大大增加。美国杜克大学医学中心整形外科主任L.ScottLevin[评价水蛭疗法是一种古老而有效的治疗方法，对特定临床状态下的某些患者是一种活的药物疗法。英国的整形外科医生目前仍然在使用水蛭疗法来拯救失败的皮瓣手术，一项对英国62家整形外科机构的调查结果显示：绝大部分的机构都在术后使用水蛭疗法，平均每家整形外科机构每年使用过水蛭疗法的病人达10人左右。年6月美国FDA已批准医用水蛭的公开销售及人工合成水蛭素用于部分适应症的临床治疗。法国水蛭供应商Ricarimpex公司是第一个获得FDA销售许可的公司。俄罗斯国家卫生部近期已正式批准部分水蛭类药物用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞的临床治疗。
1、水蛭及水蛭素的基础研究
年，英国科学家Haycraft首次发现欧州医蛭（Hirudomedicinalis）含有抗凝血的物质。年，英国科学家Jacoby成功地从欧州医蛭中分离出抗凝血的有效成分，并定名为水蛭素。在肝素被发现以前，水蛭素一直是医学上唯一的血液抗凝剂。年，前东德科学家Markwardt分离出高纯度水蛭素，经鉴定它是一种含有65-66个氨基酸的单链多肽，分子量为，对凝血酶有高度的亲和力，并以1:l的方式与之形成紧密的非共价键相结合的可逆性复合物，使凝血酶失去裂解纤维蛋白原的能力，阻止纤维蛋白的凝固，减少凝血酶催化的凝血反应（如因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化）及凝血酶诱导的血小板反应。水蛭素一般不被蛋白酶水解，目前发现至少有三个变体都有抗凝血酶活性，它们常常以多聚体的形式存在。静脉注射水蛭素0.1mg/kg或皮下注射相同剂量的水蛭素，60分钟后血液中的水蛭素浓度即开始增加，5小时后逐渐下降，水蛭素大多以活性形式通过肾脏排出。年以后国外利用基因工程技术生产了重组水蛭素；年重组水蛭素在德国上市并被批准用于肝素诱发的血小板减少症Ⅱ型成人患者的抗凝治疗和血栓栓塞性疾病的抗血栓治疗。随着基因工程技术的应用和重组水蛭素的诞生，为水蛭素的大量制备并投入临床应用奠定了基础。许多国家的药理学家纷纷利用水蛭开发多种药物，取得了良好的效果。通过大量药理实验证明，水蛭素是至今为止世界上最有效和最安全的天然凝血酶抑制剂。
在动物实验中采用猪制成皮瓣淤血模型，然后用四只水蛭附着于该淤血皮瓣，记录水蛭的吸血量和其离开后的继续出血量，结果平均每只水蛭的吸血量为2.45ml，其离开后2-4小时内的继续出血量平均为2.21-2.50ml，90%的皮瓣在5小时之后不再出血。超声多普勒显像提示：以水蛭吸食点为圆心直径1.6cm的范围内，皮肤血液回流量明显增加；从外观上来看，其与相邻区域的正常皮肤相当。
采用端端吻合法建立微小血管吻合术后的家兔动物模型,治疗组以水蛭精制颗粒作抗凝剂,对照组不给药，结果发现水蛭能抑制腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集功能,显著降低低切率全血粘度比及红细胞聚集指数,使血小板不易与红细胞或自身之间相互聚集,附着于血管壁,在吻合口处形成血栓。水蛭还明显降低血栓素B2(TXB2)活性,同时提高6酮基－前列腺素1α（6-keto-PGF1α）活性,具有调节TXB2和6-keto-PGF1α平衡的功能,稳定血管内环境。水蛭能有效抑制吻合口血栓形成,提高远期通畅率,减少血管危象的发生，结论为水蛭具有明显减少兔股动静脉吻合口血栓形成,提高远期通畅率。由于水蛭在抗血栓剂量范围内没有发现出血倾向,因此可推荐为显微血管手术后常规抗血栓药物。陈伟华等[21]的动物实验证明水蛭素的局部应用对扩张后皮瓣静脉淤血有明显的防治作用。
由于水蛭具有重要开发价值，而水蛭来源有限，故国内外医药界着重研究通过基因工程取得重组水蛭素(lepirudin)。年后，重组水蛭素已在大肠杆菌和胶木菌中分别表达成功。与天然水蛭素相比，重组水蛭素在63位氨基酸上未硫酸酯化，活性略低，其性质基本相同，现国外一些大的生物技术公司已进入多方面的临床研究。有关水蛭素类多肽的专利，每年公布的数量至少在十多项以上，包括水蛭素类似的多肽、活性水解产物、剂型改造、生产工艺、检测方法和临床治疗的疾病等，研究论文每年在数十篇以上，估计不久重组水蛭素类多肽药物将会正式用于临床。水蛭素作为一类新的抗凝血、抗血栓形成药物，其抗凝效果优于现存的绝大部分药物如肝素、蛇毒等，对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥漫性血管内凝血、脑血栓、血栓性静脉炎及冠状动脉栓塞都有预防和治疗的效果，尤其适用于静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗。水蛭素也可用于外科手术，预防术后动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成。
2、水蛭及水蛭素在整形外科中的应用
由于活体水蛭吸血可以消除淤血和即时性提高局部血流量，该疗法目前已经成为救治静脉淤血并发症的一种标准疗法。利用饥饿的水蛭进行吸血疗法一方面是利用它的吸血功能促进血液循环，另一方面是通过它在吸血过程中所释放的具有抗凝血功能的水蛭素清除断指组织中淤积的血液，增加组织的灌流量。水蛭吸食的是该区域缺氧的血液，同时释放抗凝物质使血液能够不断外流而不凝固，并使得含氧丰富的血液不断流入到患处，这在耳、鼻、唇、眼睑等部位的修复重建手术中尤其重要，对常规的方法无法治疗的病例应用水蛭吸血疗法可防止组织坏死，有利于患处的恢复。水蛭吸食量可达其体重的5倍，通常在吸食45分钟后离开，水蛭离开后的数小时叮咬处仍会有血液渗出，治疗通常一天三次，三到五天后，患处血液循环将明显改善。水蛭疗法还可用于局部缺血的治疗，如止血带忘记按时松开所造成的局部缺血。应用水蛭治疗游离皮瓣移植术后的血栓形成，治愈率达到30%-40%。各种肌皮瓣和游离皮瓣移植及断指再植手术后如发生顽固的静脉回流障碍往往可引起组织坏死，过去外科医生曾用肝素加小切口放血的办法进行治疗，但病人出血多，危险性大，而且不易成功。美国华盛顿大学Harborview医学中心整形外科主任NicholasVedder应用水蛭疗法拯救了大量的断指再植病人。报道对环指部分撕脱伤患者，当患指动脉供血良好但静脉回流受阻时，单纯采用水蛭疗法就能收到良好的疗效。国内共报道对11例20指（趾）断指（趾）原位缝合及再植术后静脉危象应用活体水蛭吸血治疗使其血循环恢复畅通，最终解除静脉危象。有报道应用活体水蛭吸血疗法救治一例老年患者颈阔肌——SMAS筋膜蒂皮瓣静脉淤血亦取得成功。报道当阴茎离断再缝合术后出现阴茎体水肿，不采用显微外科手术处理，仅采用水蛭吸血疗法可取得成功。对前臂血肿造成的正中神经压迫采用水蛭疗法也有明显效果。应用水蛭素止血纱布贴附于脑出血清除术后残腔壁，术后脑水肿发生率明显低于普通止血纱布对照组。整形修复重建外科大量的临床应用病例证实当遇到顽固性的静脉回流障碍常规的治疗无效时，水蛭疗法将会显得非常有价值。
水蛭疗法的并发症
早期主要是病人精神方面的恐惧引起的，此时需要对病人进行安慰及解释。
少部分病人可有局部过敏反应，静脉注射或皮下注射水蛭素时，一些病人会出现面色潮红，少数会出现急性荨麻疹。还有部分病人在使用抗生素的过程中会因为应用水蛭疗法而激发药疹的出现。水蛭在较大的皮瓣上长时间吸血时有可能发生贫血，应监测血红蛋白值。较为严重的并发症为局部感染、脓肿和全身性炎症反应综合征(SIRS)。局部蜂窝织炎或脓肿的发生率为7-20%，全身性炎症反应综合征或死亡的可能性很小。常见的感染是嗜水性气单胞菌属感染，此类细菌栖居在水蛭的肠道中可防止水蛭吸食的血液腐败变质，并且能够提供水蛭消化所需的关键酶。研究发现应用水蛭疗法的病人中有近20%的患者感染了这种细菌，增加了伤口感染的发生率，曾有人因此感染上气单胞菌性脑膜炎，亦有水蛭疗法引起假性淋巴瘤的报道。治疗前要对水蛭进行消毒，由于水蛭对酒精很敏感故不能用酒精来消毒，可将水蛭事先放在0.02%的洗必泰溶液中浸泡10-15秒，经处理可降低感染的发生率且不影响水蛭的附着和吸血过程..报道用低浓度的次氯酸溶液对野生的水蛭进行外部消毒，此法不但可以保证消毒效果，而且不会影响水蛭的生命和吸血行为。为防止感染在治疗前一小时可预防性地应用抗生素，避免服用免疫抑制剂。在采用水蛭疗法的过程中，水蛭爬到治疗区域以外或爬进伤口深处是潜在的风险之一，为了避免上述情况，可将外科缝线的一端固定在水蛭上另一端固定在敷料；或用纱布在治疗区域围做一圈“围墙”；或用一种塑料的杯状物罩在水蛭周围以防其逃跑。
水蛭疗法的晚期并发症包括由于水蛭反复吸血造成的伤口瘢痕增生和由于输血所造成的副反应，临床中较少见。
4、展望
医学如同其他自然科学一样经过几千年的轮回又回归它的原点，水蛭疗法这一古老治疗手段同时被认为是新医疗技术的基础。水蛭疗法不能作为显微外科手术的替代手段，但它可以在病人的临床状况不允许长时间的显微手术或显微外科设备有故障或显微外科手术失败及发生并发症时采用。由于水蛭素对凝血酶具有高度的亲合性和特异性，在基础研究和临床应用上备受
