北京荨麻疹权威医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/210410/8833356.html导读：糖尿病的发病率不断升高，其中心血管事件成为糖尿病致死的主要原因。积极的防治糖尿病心血管疾病是减低糖尿病致死率的关键。水蛭在糖尿病心血管疾病的治疗当中，发挥着调节代谢、改善血液流变、保护血管内皮、调节细胞因子、抗纤维化、改善心功能等综合作用。临床上可用于治疗糖尿病合并高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、不稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死、心肌缺血等。用药安全，疗效确切，为糖尿病心血管疾病的全面防治提供了参考。
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李晓文,王泽,林兰.水蛭在糖尿病心血管疾病中的作用机制与应用[J].天津中医药,,38(7):-.
LIXiaowen,WANGZe,LINLan.Mechanismandapplicationofleechindiabeticcardiovasculardisease[J].TianjinJournalofTraditionalChineseMedicine,,38(7):-.
水蛭在糖尿病心血管疾病中的作用机制与应用
李晓文,王泽,林兰
（中国医院内分泌科,北京）
近年来随着糖尿病发病率的不断增加，糖尿病心血管疾病也处在不断上升的阶段，其中80%的糖尿病患者可能死于大血管并发症。常见的糖尿病心血管疾病并发症包括冠心病、心房纤颤、心力衰竭、心源性猝死等。除此之外，还有独立于冠心病和高血压因素之外的糖尿病心肌病变。糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一，糖尿病患者中心血管疾病的发病率、患病率及病死率均明显增加，并且对于无冠心病史的糖尿病患者，心血管事件的发生与冠心病患者相似。因此，积极的防治糖尿病心血管疾病，是降低糖尿病病死率的关键。中医药在防治糖尿病相关并发症方面具有一定优势，现代药理学的发展阐明了药物的作用机制，使中药的临床使用更加安全有效。
水蛭（HirudonipponicaWhitman）是临床常用的活血药之一，在糖尿病心血管疾病的治疗中十分常用。其主要成分为大分子化合物，主要为蛋白质，如水蛭素、肝素、组织胺等。水蛭素为其主要有效成分，是目前已知效用最强的凝血酶抑制剂。此外，还含有糖脂类、蝶啶类、生物碱、苷类、甾体等小分子化合物及丰富的微量元素。《神农本草经百种录》载水蛭“味咸，平。主逐恶血，瘀血月闭，破血瘕积聚……水蛭最喜食人之血，而性又迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破，借其力以攻积久之滞，自有利而无害也。”现代药理研究发现，水蛭具有改善血液流变、调节代谢、保护血管内皮、抑制炎症等作用，常应用于心脑血管疾病和肿瘤等疾病的治疗。
中医学认为糖尿病心血管疾病可隶属于消渴病并发“心悸”“怔忡”“胸痹”“真心痛”等范畴。《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热”，《灵枢·本脏》“心脆则善病消瘅热中”等，均可见到消渴并发心脏不适的记载。主因消渴日久，气阴两虚，痰浊、瘀血痹阻于心脉所致，随着病情的进展，后期又可出现阴阳两虚，以致阳虚水泛，阳虚血瘀等病变。病理性质为本虚标实，以心之气血阴阳虚损为本，以痰浊、血瘀内停为患。消渴病病程较长，瘀血这一病理机制贯穿消渴病的始终，是糖尿病并发症发生的基础，故活血化瘀的治则参与消渴病治疗的整个过程。
1水蛭的临床运用
临床上水蛭可通过单用、联合或复方等形式应用于糖尿病心血管疾病的治疗。对于糖尿病血管病变且无出血倾向的患者，可每日吞服水蛭粉1~6g，逐渐改善血瘀状态；临床常联合川芎、当归、丹参、黄精、瓜蒌、薤白、黄芪、地龙、土鳖虫、桂枝等用于糖尿病合并冠心病的治疗。水蛭也常与西药联用，发挥协同治疗的效果。石艳刚通过水蛭精粉联合单硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛，发现在改善心绞痛症状、发作频率及心肌缺血方面，优于单独使用单硝酸异山梨酯片。此外，在一些治疗糖尿病心血管疾病的经验方和中成药中水蛭也十分常用。董巧稚等使用经验方活血通络降脂方（黄芪、丹参、川芎、水蛭、全蝎、蜈蚣、陈皮、山楂、决明子）治疗冠心病心绞痛，发现在常规治疗的基础上联合使用活血通络降脂方可以显著降低患者血清中三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，改善心功能，减少临床症状。李娜等应用活血通络胶囊（丹参、胆南星、蒲黄、水蛭等），探究其对冠心病不稳定型心绞痛窦性心率震荡的影响，发现在西医常规治疗的基础上联合使用活血通络胶囊，可以改善心肌缺血，减少窦性心律震荡，调节对压力感受器及自主神经功能的稳定性。刘献忠探究通心络胶囊（人参、水蛭、土鳖虫、蜈蚣、全蝎、冰片、芍药等）对造影确诊的冠心病患者心血管临床事件的影响，发现在常规预防治疗的基础上联合使用通心络胶囊能够显著降低患者治疗过程中心血管临床事件的发生率。糖尿病合并心血管疾病在临床十分常见，水蛭在以上组方中发挥了一定的治疗作用，提高了大家对水蛭临床应用的认识。
2水蛭在糖尿病心血管疾病中的作用机制
糖尿病患者心血管疾病的发生影响到大、中、小、微血管，是多种因素综合作用的结果，糖尿病时血小板功能及凝血功能异常，纤溶功能障碍，血小板聚集增加；冠状动脉血流储备降低。同时，高糖状态下可通过糖基化氧化、蛋白激酶C激活、细胞因子等过程对血管壁等组织造成损害。胰岛素抵抗和高糖均可促进糖基化终末产物（AGEs）产生，进而促进动脉硬化的发生。此外，2型糖尿病普遍存在脂代谢异常，主要表现为TG和LDL-C升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低的状态，直接促进冠状动脉粥样硬化的形成和发展。在代谢紊乱的状态下，心肌细胞往往存在能量代谢异常，离子失衡，结构蛋白改变，小动脉及微动脉病变引起的心肌缺血、缺氧、氧化应激及肾素血管紧张素系统激活等多种机制的作用，继而引起心肌营养障碍及心肌间质纤维化等改变。
水蛭可以通过多个方面，多个靶点在糖尿病心血管疾病中发挥治疗作用，主要包括以下几个方面。
2.1调节脂代谢
糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病，常合并多种物质的代谢异常。糖尿病患者合并脂代谢异常易导致大血管并发症，主要以心血管疾病为主。脂代谢异常是胰岛素抵抗的特征性表现之一，血脂紊乱尤其是TC、LDL-C升高，HDL-C降低在动脉硬化的进程中影响显著。
研究发现水蛭可以通过降低TC、LDL-C，升高HDL-C水平来调节脂代谢，对血管起保护作用；抑制与胆固醇及脂肪酸合成酶有关的酶脂肪酸合成酶（Fas），酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶-2（ACAT-2）、羧甲戊二酸辅酶A还原酶（HMGCR）的表达及活性来调节血脂及减少脂蛋白的生成，减轻肝脏组织中的脂质沉积及大鼠肝脏损伤；并且可以通过降低转化生长因子-β1（TGF-β1）表达、增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase3）的表达，通过P38MAPK信号通路调控抑制血管平滑肌细胞的增殖，促进其凋亡，减少血管内膜增厚、脂质浸润及斑块形成，进而减缓动脉硬化的进程。
2.2改善血液流变学
糖尿病患者普遍存在血液流变学的变化，主要表现为纤维蛋白原升高、血管内皮损伤、糖基化血红蛋白含量增高、红细胞变性等导致全血黏度增高，可引起外周血管阻力升高，加重循环障碍，形成微血栓等，导致组织血液灌注及供氧不足，形成糖尿病相关血管并发症的发病基础。
水蛭中的水蛭素作为强效抗凝剂，其对血液流变学的影响是多方面的。研究发现，水蛭的抗凝作用主要表现为：它能显著延长正常和高凝小鼠的出血时间（BT）、凝血时间（CT），以及凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT），同时显著降低高凝大鼠全血黏度和血浆黏度；运用水蛭口服片治疗化疗性静脉炎能显著地改善患者的中医症状、降低体征积分、延长APTT、PT的同时降低D-二聚体（D-Dimer）和血栓素B2（TXB2）水平，疗效确切。
2.3保护血管内皮功能
血管内皮是高糖损害的首要目标，是糖尿病患者发生血管损害的主要病理基础。血管内皮细胞（EC）可以分泌多种细胞因子来调节血管的通透性、血液的流通及血管平滑肌细胞的增殖与代谢等。内皮细胞分泌的常见的血管活性物质包括，具有扩张血管效应的一氧化氮（NO）和具有收缩血管效应的内皮素-1（ET-1）等，共同参与血管功能的调节。大量研究证实，糖尿病患者普遍存在NO含量显著降低，同时伴有ET-1水平明显增高，并且内皮功能的紊乱程度与糖尿病血管疾病的发生与发展密切相关。
临床试验发现，冠心病患者在常规治疗的基础上加用水蛭药粉，可以减少冠心病支架后主要的不良心血管事件，同时降低具有收缩血管效应的TXB2、ET-1；并且升高具有扩张血管效应的NO、6-酮-前列腺素1α（6-keto-PGF1α），改善血管内皮功能。
2.4调节细胞因子
高糖状态下，AGEs的形成修饰了体内多种蛋白质的结构，使得体内蛋白质成为自身抗原刺激免疫系统造成损伤。循环中免疫细胞分泌多种细胞因子形成的炎症状态，不仅造成血管内皮损伤，还干扰了细胞的能量代谢，共同参与了糖尿病并发症的发生与发展。
心房钠尿肽（BNP）可以反映心室功能的变化，在评估陈旧性心肌梗死的预后时，它可以作为心室重构的重要细胞因子，判断心脏功能。临床研究证实，在陈旧性心肌梗死的后续治疗中，配合使用小剂量水蛭，可显著降低血浆中BNP水平，改善心肌代谢，提高心脏功能。组织因子（TF）是体内发挥止血和血栓形成事件重要的启动因子，与心脑血管血栓性疾病、动脉硬化、弥散性血管内凝血（DIC）等疾病的发生密切相关。研究发现，水蛭提取液对凝血酶诱导的血管内皮细胞释放组织因子抑制物（TFPI）途径具有对抗作用，抑制TF表达，从而发挥抗凝、抗血栓作用，可能是其治疗心脑血管疾病的作用机制之一。
2.5抗纤维化
在高糖状态下，胶原蛋白作为广泛存在于人体结缔组织、各种大小血管及全部基底膜的蛋白质容易受到糖化的影响，进而影响其代谢和修复，堆积在组织内部，使器官、血管等组织的硬度和厚度增加，从而影响重要器官的生理功能。糖尿病心肌病变时存在典型的动脉血管内膜增殖、毛细血管基底膜增厚、弹力纤维改变、血管周围纤维化及动脉壁纤维化等。
研究发现，黄芪、水蛭有效成分及含药血清通过调节基质金属蛋白酶-2或基质金属蛋白酶组织抑制因子-2（MMP-2/TIMP-2）的动态平衡抑制细胞外基质（ECM）沉积，促进ECM降解，有利于延缓系膜增生性肾小球肾炎病理的进程；此外，有研究证实水蛭提取液能在体外培养条件下促进凝血酶诱导的细胞微环境中Ⅳ型胶原的合成，抑制了MMP-2的分泌，改变了细胞生长的微环境，对新生血管的形成有抑制作用。
2.6改善心功能
糖尿病患者累及心脏病变时，常可出现典型的活动后胸闷、胸痛等症状；同时伴有心电图特征性ST段改变，血心肌酶谱的升高，以及明确的影像学检查异常。
临床观察发现，在常规使用炙甘草汤治疗胸痹患者的基础上加用水蛭，可以显著减少患者胸闷憋气、隐痛的症状。此外，水蛭、地龙提取液能够明显降低血清磷酸肌酸激酶（CPK）、乳酸脱氢酶（LDH）活性，改善心肌缺血，并且减少血中丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制脂质过氧化，减轻氧自由基对心肌的损伤，起到保护心肌的作用。黄芪与水蛭配伍对腹主动脉缩窄所致慢性心力衰竭（CHF）大鼠具有保护作用，其中黄芪、水蛭的高、中剂量组，可以显著降低大鼠心脏质量指数（HMI）、左心质量指数（LVMI），同时高剂量组中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、AT1受体含量明显下降，证明黄芪与水蛭配伍可以有效改善大鼠心肌细胞结构、抑制神经内分泌过度激活，起到心肌保护的作用。
3水蛭的种属及使用3.1医用水蛭的种类
水蛭的记载最早见于《神农本草经》，谓其能“主逐恶血，瘀血，月闭，破血逐瘀，无子，利水道”。其味咸、苦，性平，入肝经，具有较强的破血通经，逐瘀消癥的作用。《中华人民共和国药典》（版）中水蛭的主要品种包括：水蛭、蚂蟥（WhitmanianipponicaWhitman）或柳叶蚂蟥（WhitmaniaacranulataWhitman）。目前中国大陆水生吸血蚂蝗共6种，水生但不吸血的蚂蝗常见的共7种。此外，还有常见的7种陆生吸血蚂蝗。不同种类的蚂蝗因种属差异，所含化学成分不尽相同，临床药效差异仍需更多的实验进行验证。根据古代文献记载与现代中药源考究及临床药理研究，一般认为现在常用的蚂蝗为水生吸血蚂蝗，主要包括日本医蛭或丽医蛭，即本研究所指的医用水蛭。
3.2水蛭的炮制及使用
水蛭可单味或配伍使用，生品因味道、药效等因素，一般以炮制后入药，常用的炮制方法主要为酒制、滑石粉烫、砂烫等。《中华人民共和国药典》（版）规定水蛭用法为饮片，为了改善口感，提高药效，现在临床用药包括散剂、片剂、胶囊剂、丸剂等，随着工艺进展，现在还出现超细粉碎技术，或者在新工艺炮制后结合超微粉碎等方法。研究证实水蛭的超细粉碎散制剂不仅能提高药效，而且能降低药物毒性，较水煎剂更好地发挥作用。
随着水蛭药用范围的不断扩大，近年来以水蛭为组方，用来防治心脑血管疾病的中成药逐渐增加，如通心络胶囊、芪蛭降糖胶囊、脉血康胶囊、复方丹蛭片、脑血疏口服液、疏血通注射液等，发挥活血化瘀，逐瘀通经等功效。
3.3水蛭的临床用量
现行版药典规定水蛭用量，入煎剂为1~3g，入丸散或研末服以0.3~0.5g为宜。临床对于水蛭的用量，因疾病而异，以活血化瘀为主时，常用1~10g，用于破血逐瘀时可适当增大剂量（可达30g），但应根据配伍和疾病的具体情况进行调整，以发挥其最大药效。
3.4水蛭的使用禁忌
水蛭为动物类中药，因其中含有多肽类，具有一定的生物活性，可能会出现一些不良反应。有报道发现少数患者可能会出现消化道症状，表现为：腹痛、恶心反胃、反酸烧心、便秘、头晕等，一般与水蛭的腥恶味及用量有关。对于部分体质偏弱的患者，小剂量长期服用要警惕活血造成的耗气伤血，胃肠虚弱患者要注意固护脾胃。此外，活血唯恐造成出血，有报道发现服用水蛭30g以上可导致毛细血管过度扩张、出血或引起吸入性呼吸道过敏，皮肤出现药物性荨麻疹，甚至正常剂量的水蛭也会造成血小板减少性紫癜。因此，孕妇或有出血倾向的患者应慎用或禁服。
水蛭是否具有毒性，历代说法不一。《神农本草经》中未有关于水蛭有毒的记载，而《名医别录》云其“有毒”，《本草经疏》言其“有大毒”。但张仲景在《伤寒论》抵当汤中水蛭用量达到30枚，大黄虫丸中使用水蛭百余枚，经折算水蛭30个，约相当于现代剂量49.6g，水蛭枚约相当于现代.9g，亦未提及毒性。可见，关于水蛭是否有毒仍需进一步探究，使用时应警惕个体差异，把握临床适应症，留意药后反应，确保安全用药。
4小结
糖尿病的患病率正在逐年攀升，与糖尿病相关的致残、致死人数也在不断增加，其中心血管事件为糖尿病致死的主要原因。科学防治糖尿病相关心血管疾病是降低糖尿病致死率的关键。中药水蛭具有良好的活血化瘀作用，《本草经百种录》中载“凡人身瘀血方阻，尚有生气者易治，阻之久，则无生气而难治。盖血既离经，与正气全不相属，投之轻药则拒而不纳，药过峻，又反能伤未败之血，故治之极难。水蛭最喜食人血，而性又迟缓善入，迟缓则新血不伤；善入则坚积易破，借其力以攻积久之滞，自有利而无害也”，概括了水蛭性善活血但不损正气的特性，可随配伍加减用于血瘀虚实证的治疗。糖尿病并发症主要以大、小血管病变为主，活血化瘀贯穿糖尿病及其并发症治疗的始终。
水蛭可以调节脂代谢，保护血管；调整血液流变，降低糖尿病患者的血液黏度，改善血液循环，改善血管内皮功能；还能调节细胞因子分泌，纠正糖尿病心血管疾病患者慢性炎症状态；还能调节胶原蛋白分泌，抗纤维化；恢复心肌正常代谢，改善心肌缺血，提高心功能，用于糖尿病合并高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、不稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死、心肌缺血等治疗，作用全面确切，并且临床用药相对安全，值得深入挖掘和使用。
基金项目：北京市科技计划项目（Z151003815）。
作者简介：李晓文(-),女,博士研究生在读,专业为中医内科学(内分泌方向)。
通讯作者：林兰。
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